Perché la risposta del corpo può cambiare nel tempo?

Desensibilizzazione rapida e tolleranza più lenta

La desensibilizzazione è una ridotta risposta durante l'esposizione continua o ripetuta. La tachifilassi descrive comunemente una forma particolarmente rapida. La tolleranza di solito indica una perdita di risposta più graduale nell'arco di giorni o settimane. Queste etichette sono convenzioni, non soglie temporali universali.

Possono contribuire diversi cambiamenti. I recettori possono ricevere gruppi fosfato tramite un processo chiamato fosforilazione o diminuire sulla superficie cellulare. La segnalazione successiva può cambiare oppure un mediatore può esaurirsi. L'organismo può anche reagire in modo da contrastare l'effetto.21

L'esposizione e la risposta sono misurazioni diverse

Un effetto inferiore può riflettere una concentrazione inferiore piuttosto che un target meno reattivo. L'assorbimento, la clearance, la funzionalità renale o epatica, il cibo, i farmaci concomitanti e l'aderenza possono modificare l'esposizione. Se il farmaco raggiunge concentrazioni simili nel tempo ma la risposta è minore, diventa più plausibile un adattamento del modo in cui l’organismo risponde: si parla di adattamento farmacodinamico. Entrambi i processi possono verificarsi insieme, quindi un'esperienza prima e dopo non può identificare da sola la causa.31

Tolleranza e resistenza descrivono domande diverse

La tolleranza di solito descrive una risposta ridotta a un farmaco dopo un'esposizione ripetuta. Nel trattamento antimicrobico e antitumorale, la resistenza si riferisce comunemente a organismi o cellule tumorali che non rispondono più come previsto; il termine è utilizzato anche in altri contesti clinici, quindi il suo significato dipende dal contesto. La resistenza nelle cellule tumorali o nei microrganismi può essere presente prima del trattamento o insorgere durante lo stesso. Un farmaco può anche apparire meno efficace perché la malattia è progredita, l’obiettivo è cambiato o il risultato è stato misurato in un secondo momento.28

Dipendenza, astinenza e dipendenza pongono domande diverse

La dipendenza fisica è uno stato adattivo in cui la riduzione o l'interruzione dell'esposizione regolare può produrre astinenza. Può verificarsi con un uso medico appropriato e non determina di per sé una dipendenza. La dipendenza implica la ricerca o l'uso compulsivo nonostante le conseguenze dannose e il controllo compromesso. La tolleranza o l’astinenza possono accompagnare la dipendenza, ma nessuna delle due è sufficiente per diagnosticarla. L’astinenza è specifica del farmaco e può riflettere una ripresa quando vengono esposti cambiamenti controregolamentari dopo l’interruzione.562

Un esempio clinico: tolleranza ai nitrati

Una storica etichetta statunitense per un cerotto di nitroglicerina utilizzato per prevenire l'angina riassume gli studi controllati che hanno misurato la tolleranza all'esercizio durante l'esposizione continua ai nitrati. Nella maggior parte di questi studi, l’effetto antianginoso misurato non era più distinguibile da quello del placebo entro 24 ore o meno, sebbene alcuni studi con patch abbiano riportato effetti mantenuti. La stessa etichetta descrive uno studio controllato in cui la tolleranza all'esercizio alla fine di un intervallo senza farmaci era inferiore rispetto al placebo, un possibile risultato di rimbalzo. Questo esempio mostra perché un punto temporale e un comparatore sono importanti e perché la tolleranza e il rimbalzo meritano un'attenzione separata. Ciò non implica che ogni medicinale si comporti in questo modo o fornisca un programma di trattamento.7

Una domanda con prove concrete

Se un farmaco per la pressione arteriosa sembra avere un effetto minore dopo diverse settimane, le possibili spiegazioni includono una diversa aderenza, un'eliminazione più rapida dopo un nuovo farmaco, una controregolazione fisiologica, la progressione della malattia o diverse condizioni di misurazione. Uno studio accurato definisce i risultati e i tempi, tiene traccia dell'esposizione e dei farmaci concomitanti e include un confronto pertinente. Una lettura più elevata non può distinguere queste possibilità.43

Le modifiche possono essere locali o a livello di sistema

Una risposta può svanire in un tessuto mentre permane un altro effetto. L’internalizzazione dei recettori, l’accoppiamento alterato e il feedback a valle possono essere tessuto-specifici e un farmaco può avere diversi bersagli con tassi di adattamento diversi. Un test di coltura cellulare può quindi mostrare la desensibilizzazione di un segnale senza stabilire tolleranza all’effetto importante del medicinale sul paziente. Un risultato clinico necessita della popolazione, dell’esposizione, dell’esito e del punto temporale rilevanti.214

Il rimbalzo non è una prova di dipendenza

Quando un farmaco sopprime un processo fisiologico, la controregolazione può diventare visibile dopo la caduta dell'esposizione. Il rimbalzo risultante può somigliare alla condizione originale o produrre un nuovo sintomo, ma di per sé non mostra un uso compulsivo o un controllo compromesso. Al contrario, l’assenza di un ritiro evidente non dimostra che un medicinale non abbia effetti avversi o che l’uso da parte di una persona sia semplice. Dipendenza e assuefazione richiedono prove diverse.256

Come studiare una risposta che cambia

Per studiare una risposta mutevole, i ricercatori possono prespecificare misurazioni ripetute dei risultati, documentare i tempi di dosaggio e i farmaci concomitanti, misurare l'esposizione quando pertinente e mantenere un gruppo di confronto. Dovrebbero segnalare i ritiri, le osservazioni mancanti, le modifiche al protocollo e se le analisi erano state pianificate prima di esaminare i dati. Una singola misurazione post-trattamento può descrivere un modello, ma non può stabilire il meccanismo che lo ha prodotto.41

Perché le modifiche prima e dopo richiedono un confronto

Una risposta che diminuisce dopo un'esposizione ripetuta è un modello da indagare, non una diagnosi di tolleranza. I sintomi e le misurazioni fluttuano, le persone possono cambiare il modo in cui assumono un medicinale e la regressione verso un valore abituale può far sembrare che una prima misurazione estrema sia migliorata o peggiorata da sola. Un gruppo di confronto simultaneo, punti temporali prespecificati e misurazioni dell’esposizione aiutano a separare l’adattamento da tali alternative. Anche in questo caso, il risultato si applica all’esito, al prodotto e alla popolazione studiati; non spiega automaticamente ogni effetto del medicinale.431

Cosa chiedere quando una risposta cambia

Cosa è cambiato: concentrazione, risposta molecolare, sintomo, valore di laboratorio o risultato importante per il paziente? In quale periodo e misurato come? L’esposizione, le interazioni, la funzione degli organi o la progressione della malattia potrebbero spiegarlo? Il meccanismo proposto è farmacocinetico, farmacodinamico, comportamentale o misto? La fonte distingue tra tolleranza, desensibilizzazione, dipendenza, astinenza, assuefazione e resistenza? Questa pagina è educativa e non costituisce motivo per modificare o interrompere un trattamento individuale.45