Psilocibina: lo studio sulla depressione del 2022.

Cosa è stato studiato?

Questo studio di fase 2 in doppio cieco ha assegnato in modo casuale adulti sottoposti a screening con depressione resistente al trattamento a una dose di una formulazione sintetica brevettata (25 mg, 10 mg o 1 mg come controllo) con supporto psicologico. L'endpoint primario era il cambiamento dal basale alla settimana 3 della Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), una scala valutata dal medico da 0 a 60 in cui punteggi più alti indicano una depressione più grave. Il controllo era una dose bassa, non un placebo inerte, quindi gli effetti soggettivi potevano comunque influenzare l’accecamento. Il pacchetto di supporto e lo screening fanno parte dell'intervento studiato.13

Il risultato misurato

C’erano 79 partecipanti nel gruppo da 25 mg, 75 nel gruppo da 10 mg e 79 nel gruppo da 1 mg, con punteggi MADRS medi iniziali intorno a 32 o 33. La pubblicazione riporta variazioni medie MADRS ai minimi quadrati alla settimana 3 di −12,0, −7,9 e −5,4, rispettivamente. La differenza tra 25 mg e 1 mg era −6,6 punti (intervallo di confidenza al 95% da −10,2 a −2,9; P<0,001). La differenza per 10 mg era −2,5 punti (intervallo di confidenza al 95% da −6,2 a 1,2; P=0,18).

Il campo dei risultati di ClinicalTrials.gov etichetta un diverso insieme di cifre (−12,0, −8,9 e −6,8) come medie con deviazioni standard. I numeri della pubblicazione sono medie ai minimi quadrati ottenute da un modello statistico. Sono descrizioni diverse e non vanno scambiate. Il campo del registro non spiega pienamente come siano stati calcolati i valori dei gruppi, quindi la differenza restante non può essere riconciliata in modo conclusivo sulla base dei soli documenti disponibili. Sono stime di gruppo a un solo momento, non previsioni personali né percentuali di guarigione.158

Perché la sequenza temporale è importante

La risposta e la remissione sono state valutate alla settimana 3, mentre la risposta sostenuta ha richiesto una risposta alla settimana 3 e alle visite successive fino alla settimana 12. Il rapporto pubblicato afferma che i risultati della risposta e della remissione con 25 mg hanno generalmente supportato il risultato primario alla settimana 3, ma la risposta sostenuta a 12 settimane non è stata altrettanto di supporto. Una procedura di test gerarchica ha interrotto il test di significatività confermativo dopo il confronto primario non significativo con 10 mg, quindi i risultati secondari dovrebbero essere descritti come direzionali piuttosto che stabiliti statisticamente. Una differenza anticipata nella scala di rating non equivale quindi a una ripresa duratura. Lo studio non ci dice quali sarebbero i benefici e i danni dopo un follow-up più lungo o un trattamento ripetuto.1

Cosa aggiunge il registro

Il registro riporta 233 partecipanti: 79, 75 e 79 nei gruppi da 25, 10 e 1 mg; rispettivamente 74, 66 e 69 hanno completato lo studio. L’insieme di analisi completo comprende chi ha ricevuto il farmaco e almeno una valutazione di efficacia successiva. Le medie di gruppo registrate alla settimana 3, con deviazioni standard, sono −12,0, −8,9 e −6,8 punti. Separatamente, l’analisi con modello misto riporta una differenza stimata di −6,6 punti tra 25 e 1 mg (IC 95% da −10,2 a −2,9); questa differenza non va calcolata sottraendo le medie di gruppo riportate. Un’analisi di sensibilità per protocollo usa gruppi più piccoli. Il registro riferisce metodi di imputazione MAR e MNAR per i dati mancanti. Il piano finale dello sponsor definisce la domanda principale come un confronto ipotetico. Chiede quale sarebbe il confronto tra i trattamenti se i partecipanti non potessero iniziare un nuovo trattamento per la depressione dopo la somministrazione. Il piano aveva predefinito l’imputazione degli esiti mancanti e analisi di sensibilità. Il risultato è quindi una stima basata su un modello e su queste ipotesi, non l’osservazione diretta di ogni persona in tale condizione.58

Sono stati osservati danni

Gli eventi avversi si sono verificati in 179 dei 233 partecipanti (77%) e includevano mal di testa, nausea e vertigini. Ideazione suicidaria, comportamento suicidario o autolesionismo si sono verificati in tutti i gruppi di dosaggio. La segnalazione di un evento non stabilisce di per sé la causalità e questo campione ambulatoriale selezionato ha escluso le persone giudicate a rischio di suicidio clinicamente significativo. I risultati mostrano perché il titolo relativo ai benefici deve essere letto accanto ai danni, allo screening e al follow-up. Un campione di fase 2 non può risolvere rischi insoliti o ritardati.15

A cosa può e non può rispondere la progettazione

Lo studio non ha confrontato la psilocibina con un antidepressivo affermato o con un pacchetto completo di trattamento psicologico. Il rapporto non ha stabilito che i partecipanti o il personale abbiano indovinato correttamente l'assegnazione e gli effetti soggettivi rendono l'apertura funzionale una preoccupazione sostanziale. L'analisi secondaria riguarda la stessa popolazione dello studio e non è una replica indipendente. Lo studio inoltre non stabilisce che i prodotti a base di funghi con composizione variabile abbiano gli stessi effetti della formulazione definita, o che un risultato negli adulti sottoposti a screening con depressione resistente al trattamento si applichi alle persone escluse dal protocollo. Poiché il controllo con la dose più bassa potrebbe aver prodotto meno effetti soggettivi evidenti, il contrasto stimato può includere differenze di aspettativa e di contatto con il trattamento insieme agli effetti farmacologici.23

Un risultato non è una raccomandazione terapeutica

La conclusione ristretta dello studio riguarda un confronto prespecificato in un momento prespecificato in una popolazione di ricerca definita. Non fornisce una raccomandazione sulla dose, né identifica chi dovrebbe ricevere la psilocibina, né stabilisce che lo stesso risultato si otterrebbe senza lo screening e il supporto psicologico dello studio. Lo studio è stato finanziato da COMPASS Pathfinder; la divulgazione aiuta i lettori a comprendere il contesto delle prove senza considerare il solo finanziamento come prova che i risultati sono errati.1

Cosa rafforzerebbe le prove?

Una base di evidenze più solida includerebbe confronti adeguatamente potenti con controlli attivi credibili o cure consolidate, una gestione prespecificata dei dati mancanti, una segnalazione completa degli eventi avversi e un follow-up sufficientemente lungo per esaminare la persistenza e i danni ritardati. La replica da parte di gruppi indipendenti e l’accesso trasparente a protocolli, piani di analisi e supplementi aiuterebbero anche i lettori a giudicare se il risultato è solido. Fino ad allora, questo studio supporta una conclusione di ricerca attentamente delimitata piuttosto che una conclusione clinica consolidata.3

Utilizza questo studio per porre domande migliori

Cosa significava resistenza al trattamento nel protocollo e chi è stato escluso? Quali prove esistono che il cieco sia stato mantenuto nonostante gli effetti soggettivi? I cambiamenti della MADRS sono clinicamente significativi? Cosa mostrano il flusso dei partecipanti, i ritiri, i metodi dei dati mancanti e le tabelle dettagliate degli eventi avversi? L’analisi a 12 settimane aveva una potenza statistica sufficiente per valutare la durata dell’effetto? Per questa bozza sono stati esaminati il ​​rapporto ufficiale dell'editore e i risultati del registro. Sono stati ispezionati il ​​protocollo presentato dallo sponsor e il piano di analisi statistica; l'appendice supplementare della rivista necessita ancora di valutazione e la revisione scientifica umana rimane in sospeso. Questo è un esempio di alfabetizzazione alla ricerca storica, non una revisione completa delle prove.153678