Psilocibina: el ensayo sobre depresión de 2022.

¿Qué fue estudiado?

Este ensayo de fase 2 y doble ciego asignó aleatoriamente a adultos evaluados con depresión resistente al tratamiento a una dosis de una formulación sintética patentada—25 mg, 10 mg o 1 mg como control—con apoyo psicológico. El punto final primario fue el cambio de la base a la semana 3 en la escala de puntuación de la depresión de Montgomery–Åsberg (MADRS), una escala de 0 a 60 puntos evaluada por profesionales clínicos en la que las puntuaciones superiores indican una depresión más severa. El control era una dosis baja, no un placebo inerte, por lo que los efectos subjetivos todavía podrían afectar al enmascaramiento. El apoyo psicológico y la selección de participantes son parte de la intervención tal como se estudió.13

El hallazgo medido

Hubo 79 participantes en el grupo de 25 mg, 75 en el de 10 mg y 79 en el grupo de control de 1 mg; las puntuaciones medias iniciales en MADRS rondaban 32–33. La publicación informa de cambios medios estimados mediante un modelo estadístico en la semana 3 de −12,0, −7,9 y −5,4 puntos, respectivamente. La diferencia entre 25 mg y 1 mg fue de −6,6 puntos (intervalo de confianza del 95% de −10,2 a −2,9; P<0,001); la diferencia entre 10 mg y 1 mg fue de −2,5 puntos (de −6,2 a 1,2; P=0,18).

El registro ClinicalTrials.gov presenta otro conjunto de cifras: −12,0, −8,9 y −6,8, descritas como medias con desviaciones estándar. La publicación presenta medias de mínimos cuadrados estimadas por el modelo. Son tipos de resultados distintos y no deben intercambiarse. El campo del registro no explica por completo cómo se calcularon las medias de grupo, por lo que estos documentos no permiten reconciliar definitivamente la diferencia. Son estimaciones de grupo, no predicciones individuales ni porcentajes de curación.158

¿Por qué el cronograma importa?

La respuesta y la remisión se evaluaron a la semana 3, mientras que la respuesta sostenida requería respuesta a la semana 3 y en las visitas posteriores hasta la semana 12. El informe publicado dice que las conclusiones de respuesta y remisión de 25 mg generalmente apoyaron el resultado primario a la semana 3, pero la respuesta sostenida a las 12 semanas no fue igualmente favorable. Un procedimiento de prueba jerárquica puso fin a las pruebas de significación confirmatoria después de la comparación primaria no significativa de 10 mg, por lo que los resultados secundarios deben describirse como orientativos en lugar de establecerse estadísticamente. Por lo tanto, una diferencia temprana de escala de calificación no equivale a demostrar una recuperación duradera. El estudio no nos dice cómo el beneficio y el daño se verían después de un seguimiento más largo o tratamiento repetido.1

Qué agrega el registro

El registro recoge 233 participantes: 79, 75 y 79 en los grupos de 25, 10 y 1 mg; completaron el estudio 74, 66 y 69, respectivamente. El conjunto completo de análisis incluye a quienes recibieron el medicamento y al menos una evaluación posterior de eficacia. Las medias de grupo registradas en la semana 3, con desviaciones estándar, son −12,0, −8,9 y −6,8 puntos. Por separado, el análisis mediante modelo mixto informa de una diferencia estimada de −6,6 puntos entre 25 y 1 mg (IC del 95% de −10,2 a −2,9); esta diferencia no debe calcularse restando las medias de grupo mostradas.

Un análisis de sensibilidad por protocolo usa grupos más pequeños. El registro indica que se imputaron datos ausentes con métodos MAR y MNAR. El plan final del promotor define la pregunta principal de forma hipotética. Pregunta cuál sería la comparación entre tratamientos si los participantes no pudieran iniciar un nuevo tratamiento para la depresión después de la administración. El resultado depende del modelo y sus supuestos; no es una observación directa de cada participante en esa situación.58

Se observaron daños

Los acontecimientos adversos ocurrieron en 179 de 233 participantes (77%) e incluyeron dolor de cabeza, náuseas y mareos. La ideación suicida, el comportamiento suicida o el autoinjurio ocurrieron en todos los grupos de dosis. Reportar un evento no establece por sí mismo la causalidad, y esta muestra de pacientes externos seleccionadas excluyó a las personas juzgadas en riesgo de suicidio clínicamente significativo. Los resultados muestran por qué un titular de beneficio debe leerse junto a los daños, la detección y el seguimiento. Una muestra de fase 2 no puede resolver riesgos infrecuentes o retrasados.15

Lo que el diseño puede y no puede responder

El ensayo no comparó psilocibina con un antidepresivo establecido o un paquete completo de tratamiento psicológico. El informe no estableció que los participantes o el personal adivinaran correctamente la asignación, y los efectos subjetivos hacen que la posible pérdida del enmascaramiento sea una preocupación importante. El análisis secundario se refiere a la misma población del ensayo y no es una replicación independiente. El estudio tampoco establece que los productos de hongos con composición variable tienen los mismos efectos que la formulación definida, o que un resultado en adultos con depresión resistente al tratamiento se aplica a las personas excluidas por el protocolo. Debido a que el control de dosis más baja puede haber producido menos efectos subjetivos notables, el contraste estimado puede incluir diferencias de expectativa y de contacto con el tratamiento junto con los efectos farmacológicos.23

Un resultado no es una recomendación de tratamiento

La conclusión estrecha del ensayo es sobre una comparación predeterminada en un tiempo predeterminado en una población de investigación definida. No proporciona una recomendación de dosis, identifique quién debe recibir psilocibina, o determine que el mismo resultado ocurriría sin el examen y el apoyo psicológico del ensayo. El estudio fue financiado por COMPASS Pathfinder; la divulgación ayuda a los lectores a entender el contexto de evidencia sin tratar la financiación sola como prueba de que los resultados son incorrectos.1

¿Qué fortalecería la evidencia?

Una base de pruebas más fuerte incluiría comparaciones con potencia estadística suficiente con controles activos creíbles o atención establecida, tratamiento preestablecido de los datos faltantes, presentación completa de informes de los eventos adversos y seguimiento lo suficiente para examinar la persistencia y los daños retardados. La replicación por grupos independientes y el acceso transparente a protocolos, planes de análisis y suplementos también ayudaría a los lectores a juzgar si el resultado es robusto. Hasta entonces, este estudio apoya una conclusión de investigación cuidadosamente delimitada, no una conclusión clínica establecida.3

Use este estudio para hacer mejores preguntas

¿Qué significa la resistencia al tratamiento en el protocolo, y quién fue excluido? ¿Qué evidencia hay de que se mantuvo el enmascaramiento pese a los efectos subjetivos? ¿Son los cambios MADRS clínicamente significativos? ¿Qué muestran los flujos de participantes, retiros, métodos de datos perdidos y tablas detalladas de eventos adversos? ¿El análisis de 12 semanas tuvo potencia estadística suficiente para evaluar la duración del efecto? El informe oficial de la editorial y los resultados del registro fueron inspeccionados para este proyecto. Se inspeccionó el protocolo presentado por los patrocinadores y el plan de análisis estadístico; el apéndice complementario de la revista todavía necesita evaluación, y el examen científico humano sigue pendiente. Este es un ejemplo histórico para aprender a interpretar la investigación, no una revisión completa de la evidencia.153678