Il viaggio di una medicina attraverso il corpo.

Assorbimento: messa in circolazione

Dopo aver ingerito una compressa, il principio attivo deve essere rilasciato, dissolversi, attraversare la parete intestinale e raggiungere il sangue. Il cibo, lo svuotamento dello stomaco, l'acidità, la formulazione, le proteine di trasporto e le interazioni possono cambiare la velocità o la quantità assorbita. Per un farmaco destinato ad agire in tutto il corpo, la biodisponibilità è spesso descritta come la frazione della dose che raggiunge inalterata la circolazione. Le definizioni normative considerano anche la rapidità e la quantità disponibili nel sito d'azione, compresi i prodotti destinati ad agire localmente. Una sostanza assunta per bocca può essere metabolizzata nella parete intestinale o nel fegato prima di raggiungere la circolazione generale: è l'effetto di primo passaggio. Via e formulazione contano; questa pagina spiega i concetti, non come somministrare un prodotto.14510

Distribuzione: raggiungere luoghi diversi

Il sangue circolante trasporta sostanze in tutto il corpo, ma i tessuti non ricevono tutti la stessa esposizione. Le molecole possono legarsi alle proteine plasmatiche, entrare in alcuni tessuti più facilmente di altri o incontrare barriere come la barriera ematoencefalica. La concentrazione nel sangue è una misura pratica, non una mappa completa di dove si trova una sostanza. Il volume di distribuzione apparente si calcola dalla quantità di farmaco nell’organismo e dalla sua concentrazione plasmatica; non è necessariamente il volume letterale dello spazio occupato dal farmaco.167

Metabolismo ed escrezione: cambiamento e partenza

Gli enzimi nel fegato, nell'intestino e in altri tessuti possono alterare chimicamente un medicinale. Alcuni cambiamenti riducono l'attività; altri producono metaboliti attivi, cioè prodotti di degradazione che conservano un effetto, oppure attivano un profarmaco, cioè un medicinale che deve essere convertito per diventare attivo. Il corpo elimina i farmaci originari e i metaboliti attraverso i reni, la bile, le feci, i polmoni e altre vie. La clearance riassume come il corpo elimina un farmaco secondo un modello specifico. Questi processi si sovrappongono anziché seguire quattro fasi sequenziali ordinate e la funzione degli organi, l’età, la genetica, il cibo e i farmaci concomitanti possono modificarli.138

L'esposizione può cambiare mentre la dose rimane la stessa

La farmacocinetica di un medicinale non è sempre fissa. Un medicinale può inibire un enzima o un trasportatore e aumentare l’esposizione di un altro medicinale; un induttore può aumentare la capacità metabolica o di trasporto e abbassarla. Il cambiamento può essere ritardato, può differire a seconda dell’organo o del percorso e può persistere dopo l’interruzione del medicinale che interagisce. Anche il cibo, l’infiammazione, il deterioramento degli organi, i cambiamenti di formulazione e le differenze genetiche possono alterare l’esposizione. Gli studi di interazione normativa chiedono quindi sia se un medicinale sia vittima dell’effetto di un altro prodotto sia se sia un autore che modifica la farmacocinetica di un altro prodotto. Una previsione di interazione o un risultato in vitro non determinano automaticamente l’entità dell’effetto su un paziente: gli studi clinici, la modellizzazione e l’etichetta del prodotto determinano fino a che punto possono essere applicate le prove.118

Seguire la curva concentrazione-tempo

I ricercatori spesso tracciano la concentrazione plasmatica rispetto al tempo. La curva può salire durante l'assorbimento, raggiungere un massimo e diminuire man mano che procedono la distribuzione e l'eliminazione. La concentrazione massima descrive un picco, il tempo al massimo descrive quando è stato osservato quel picco e l'area sotto la curva riassume l'esposizione in un intervallo definito. Rispondono a domande diverse e nessuna è automaticamente una misura del beneficio clinico. Un picco può essere importante per la tollerabilità; l'esposizione totale può essere importante per l'efficacia o la tossicità; un minimo può avere importanza quando le concentrazioni devono rimanere al di sopra di una soglia. La misura rilevante dipende dal medicinale, dal target, dai risultati e dal disegno dello studio.

Quando un farmaco rimane tra dosi ripetute, le concentrazioni possono accumularsi verso uno schema di dosi ripetute in cui l'input medio e l'eliminazione si bilanciano. Per un regime di dosaggio stabile e lineare, l’emivita effettiva descrive il decorso temporale dell’accumulo verso quel modello. Un’emivita terminale può descrivere una fase tardiva di concentrazione e non deve necessariamente rappresentare il tempo di accumulo quando un farmaco ha diverse fasi di distribuzione. L'assorbimento ritardato, i metaboliti attivi o la cinetica non lineare possono complicare il modello semplice; anche l’intervallo di dose e la formulazione influiscono sui picchi e sui minimi. Una curva del sangue è quindi una prova dell’esposizione, non un’immagine diretta dell’occupazione dei recettori o una garanzia di una risposta particolare.97

Farmaco progenitore, metaboliti e misurazione

Un risultato di concentrazione dovrebbe identificare ciò che è stato misurato. Un laboratorio può misurare il composto originario, uno o più metaboliti o le concentrazioni totali e non legate. Un metabolita può essere inattivo, attivo, di lunga durata o associato ad una diversa distribuzione tissutale. Il legame proteico può far sì che la concentrazione totale e la concentrazione non legata raccontino storie diverse. Anche il tempo di campionamento è importante: un risultato ottenuto in prossimità di un picco non può essere confrontato casualmente con uno ottenuto durante un minimo. I modelli farmacocinetici aiutano a stimare parametri quali la clearance e la distribuzione da campioni sparsi, ma le stime dipendono dal piano di campionamento, dal dosaggio, dal modello e dalle ipotesi.

Uno studio sull'esposizione può rispondere se due formulazioni o percorsi hanno prodotto concentrazioni simili nelle condizioni testate. Di per sé non dimostra risultati clinici equivalenti, sicurezza a lungo termine o intercambiabilità in ogni popolazione. Il lettore dovrebbe allegare a ciascun numero la formulazione, la via, la dose, i tempi, l'analita e la popolazione in studio.379

Perché questo cambia interpretazione

Un effetto in una piastra da laboratorio non dimostra che l'esposizione rilevante possa essere raggiunta in modo sicuro in una persona. Una singola dose in volontari sani non può rappresentare automaticamente una dose ripetuta in persone affette da una malattia. L'insufficienza renale o epatica, l'età, la composizione corporea, la gravidanza, la genetica, l'aderenza e le interazioni possono modificare l'esposizione. Il viaggio da un prodotto somministrato al suo bersaglio biologico è parte di ciò che lo sviluppo deve indagare.28

Cinque domande da portare avanti

Quale percorso, formulazione, dose e tempistica sono stati studiati? L'esposizione è stata misurata come concentrazione, concentrazione massima o area sotto la curva? Quali composti originari e metaboliti sono stati misurati? Quale modello è stato utilizzato per la clearance, la distribuzione e l'emivita? Quali persone sono state studiate e la funzione degli organi, le interazioni o l'aderenza potrebbero modificare il risultato?39