El viaje de un medicamento a través del cuerpo.

Absorción: entrar en circulación.

Después de tragar una tableta, su ingrediente activo debe liberarse, disolverse, atravesar la pared intestinal y llegar al torrente sanguíneo. Los alimentos, el vaciado del estómago, la acidez, la formulación, las proteínas de transporte y las interacciones pueden cambiar la rapidez o la cantidad que se absorbe.

En un medicamento destinado a actuar por todo el organismo, la biodisponibilidad suele describirse como la fracción de la dosis administrada que llega sin cambios a la circulación. Las definiciones reglamentarias también consideran la rapidez y la cantidad disponible en el lugar de acción, incluso en productos destinados a actuar localmente. Una sustancia oral puede metabolizarse en la pared intestinal o el hígado antes de llegar a la circulación general: es el efecto de primer paso. La vía y la formulación importan; esta página explica conceptos, no cómo administrar un producto.14510

Distribución: llegar a diferentes lugares

La sangre circulante transporta sustancias por todo el cuerpo, pero no todos los tejidos reciben la misma exposición. Las moléculas pueden unirse a las proteínas plasmáticas, entrar en algunos tejidos con más facilidad que en otros o encontrar barreras como la barrera hematoencefálica. La concentración en sangre es una medida práctica, no un mapa completo de dónde se encuentra una sustancia. El volumen aparente de distribución se calcula a partir de la cantidad de fármaco en el cuerpo y su concentración plasmática. No es necesariamente el volumen literal del espacio que ocupa el fármaco.167

Metabolismo y excreción: cambiar y salir.

Las enzimas del hígado, el intestino y otros tejidos pueden alterar químicamente un medicamento. Algunos cambios reducen la actividad; otros producen metabolitos activos (productos de degradación que aún tienen efecto) o activan un profármaco (un medicamento que necesita transformarse para volverse activo). El cuerpo elimina los fármacos originales y sus metabolitos a través de los riñones, la bilis, las heces, los pulmones y otras vías. El aclaramiento resume cómo elimina el cuerpo un fármaco según un modelo específico. Estos procesos se superponen en lugar de seguir cuatro etapas secuenciales claras, y la función de los órganos, la edad, la genética, los alimentos y los medicamentos que interactúan pueden cambiarlos.138

La exposición puede cambiar mientras la dosis permanece igual

La farmacocinética de un medicamento no siempre es fija. Un medicamento puede inhibir una enzima o un transportador y aumentar la exposición de otro medicamento; un inductor puede aumentar la capacidad metabólica o de transporte y disminuirla. El cambio puede retrasarse, puede diferir según el órgano o la vía y puede persistir después de suspender el medicamento que interactúa. Los alimentos, la inflamación, el deterioro de órganos, los cambios en la formulación y las diferencias genéticas también pueden alterar la exposición. Por lo tanto, los estudios de interacción regulatoria preguntan si un medicamento es víctima del efecto de otro producto y si es un perpetrador que cambia la farmacocinética de otro producto. Una predicción de interacción o un resultado in vitro no es automáticamente el tamaño del efecto en un paciente: los estudios clínicos, los modelos y la etiqueta del producto determinan hasta qué punto se puede aplicar la evidencia.118

Sigue la curva concentración-tiempo.

Los investigadores suelen representar la concentración plasmática en función del tiempo. La curva puede aumentar durante la absorción, alcanzar un máximo y disminuir a medida que avanzan la distribución y la eliminación. La concentración máxima describe un pico, el tiempo hasta el máximo describe cuándo se observó ese pico y el área bajo la curva resume la exposición durante un intervalo definido. Responden a diferentes preguntas y ninguna es automáticamente una medida del beneficio clínico. Un pico puede ser importante para la tolerabilidad; la exposición total puede ser importante para la eficacia o la toxicidad; un mínimo puede ser importante cuando las concentraciones deben permanecer por encima de un umbral. La medida relevante depende del medicamento, el objetivo, el resultado y el diseño del estudio.

Cuando un fármaco permanece entre dosis repetidas, las concentraciones pueden acumularse hacia un patrón de dosis repetidas en el que la entrada y la eliminación promedio se equilibran. Para un régimen de dosificación lineal y estable, la vida media efectiva describe el curso temporal de la acumulación hacia ese patrón. Una vida media terminal puede describir una fase de concentración tardía y no necesita representar el tiempo de acumulación cuando un fármaco tiene varias fases de distribución. La absorción retardada, los metabolitos activos o la cinética no lineal pueden complicar el modelo simple; El intervalo de dosis y la formulación también afectan los picos y valles. Por lo tanto, una curva sanguínea es evidencia de exposición, no una imagen directa de la ocupación del receptor o una garantía de una respuesta particular.97

Fármaco original, metabolitos y medición.

Un resultado de concentración debe identificar lo que se midió. Un laboratorio puede medir el compuesto original, uno o más metabolitos o las concentraciones totales y libres. Un metabolito puede ser inactivo, activo, de vida más larga o estar asociado con una distribución tisular diferente. La unión de proteínas puede hacer que la concentración total y la concentración libre cuenten historias diferentes. El tiempo de muestreo también importa: un resultado tomado cerca de un pico no se puede comparar casualmente con uno tomado durante un punto bajo. Los modelos farmacocinéticos ayudan a estimar parámetros como la eliminación y la distribución de muestras escasas, pero las estimaciones dependen del plan de muestreo, el ensayo, el modelo y los supuestos.

Un estudio de exposición puede responder si dos formulaciones o rutas produjeron concentraciones similares en las condiciones probadas. Por sí solo no demuestra resultados clínicos equivalentes, seguridad a largo plazo o intercambiabilidad en todas las poblaciones. El lector debe mantener la formulación, vía, dosis, momento, analito y población de estudio adjuntos a cada número.379

¿Por qué esto cambia la interpretación?

Un efecto en una placa de laboratorio no demuestra que la exposición relevante pueda lograrse de forma segura en una persona. Una dosis única en voluntarios sanos no puede representar automáticamente una dosis repetida en personas con una enfermedad. La insuficiencia renal o hepática, la edad, la composición corporal, el embarazo, la genética, la adherencia y las interacciones pueden cambiar la exposición. El viaje desde un producto administrado hasta su objetivo biológico es parte de lo que el desarrollo debe investigar.28

Cinco preguntas para llevar adelante

¿Qué vía, formulación, dosis y momento se estudiaron? ¿Se midió la exposición como concentración, concentración máxima o área bajo la curva? ¿Qué compuesto original y metabolitos se midieron? ¿Qué modelo se utilizó para el despacho, la distribución y la vida media? ¿Qué personas fueron estudiadas? ¿Podrían la función de los órganos, las interacciones o la adherencia cambiar el resultado?39