Cómo los ensayos clínicos comparan los tratamientos.

Empieza por la pregunta y el comparador

Antes de leer un resultado, identifica la población, la intervención, el comparador y el resultado medido. Un placebo permite preguntar si los resultados difieren de los de una comparación diseñada sin el componente activo. La atención habitual plantea otra pregunta: si añadir o sustituir un tratamiento mejora los resultados en el entorno asistencial habitual. Un comparador activo muestra cómo se compara la intervención con otro tratamiento concreto, que puede ser el tratamiento estándar u otra opción activa.

Una comparación sin tratamiento o con datos históricos puede verse más afectada por cambios en el riesgo de base, el diagnóstico, la atención de apoyo o la selección de participantes. Recibir placebo no significa necesariamente quedarse sin tratamiento: en un ensayo de tratamiento añadido, ambos grupos pueden recibir la misma atención de base mientras uno recibe el tratamiento experimental y el otro un placebo. El resultado se refiere entonces al efecto de añadir el tratamiento en ese contexto.

La ética de retirar un tratamiento eficaz depende de la enfermedad, las opciones disponibles y el diseño del ensayo. El comparador determina qué significa «mejor». Un tratamiento puede superar al placebo sin que se sepa cómo se compara con la atención estándar actual.

Un ensayo de no inferioridad pregunta si la nueva intervención no es peor que un comparador activo por más de un margen establecido de antemano, llamado margen. Un resultado que no sea estadísticamente significativo no demuestra por sí solo la no inferioridad. Al interpretar el resultado también importan la dosis y el momento de administración del comparador, la adherencia y el tratamiento de rescate.134

La no inferioridad aún puede implicar una diferencia

Imagina un ensayo hipotético en el que una puntuación mayor es mejor. El resultado del nuevo tratamiento menos el del tratamiento estándar es de −5 puntos, con un intervalo de confianza del 95% de −8 a −2. Si el margen de no inferioridad fijado de antemano es de −10 puntos y el análisis cumple los demás requisitos del ensayo, el intervalo queda por encima de ese margen: el resultado es compatible con la no inferioridad según esa regla. Pero el intervalo también queda por debajo de cero, por lo que no demuestra efectos iguales; es compatible con un beneficio medio menor para el nuevo tratamiento. Que una pérdida de hasta 10 puntos sea aceptable depende del resultado medido, la evidencia sobre el tratamiento estándar, las posibles ventajas y el contexto clínico. Un margen no puede justificarse a posteriori por la conveniencia del resultado.49

Qué aporta la aleatorización

En un ensayo aleatorizado, un procedimiento de azar planificado asigna a los participantes a los grupos. Una secuencia generada correctamente e impredecible ayuda a equilibrar, en promedio, los factores pronósticos conocidos y desconocidos, pero no garantiza grupos idénticos en un ensayo concreto. Por separado, la ocultación de la asignación impide que el equipo que incorpora participantes conozca la próxima asignación y los seleccione en función de ella. Comprueba cuántas personas se asignaron, sus características iniciales, la proporción de asignación y cómo se generó y ocultó la secuencia.1912

Ocultación de la asignación y enmascaramiento

La ocultación de la asignación y el enmascaramiento resuelven problemas diferentes. La primera protege el proceso de asignación antes de que una persona entre en un grupo. El enmascaramiento reduce la influencia de conocer la asignación después. Pueden estar enmascarados los participantes, profesionales, evaluadores de resultados y analistas, o solo algunas de estas personas. Cuando no es posible enmascarar, los resultados objetivos y una evaluación independiente pueden reducir ciertos sesgos, pero las expectativas, los tratamientos adicionales, la comunicación de resultados y las decisiones clínicas aún pueden diferir. La guía de la FDA sobre ensayos abiertos describe la aleatorización como una forma de limitar diferencias sistemáticas iniciales y el enmascaramiento como una forma de reducir diferencias en la atención, la evaluación y las expectativas.57

Lee el resultado antes que el titular

El resultado primario y el momento en que se mide deben establecerse de antemano. Los resultados importantes para los pacientes describen cómo se sienten, cómo realizan sus actividades o cuánto sobreviven; las mediciones de laboratorio o de imagen pueden ser útiles, pero pueden actuar como indicadores indirectos. Un cambio estadísticamente claro en un indicador indirecto no demuestra automáticamente un beneficio importante para los pacientes. Revisa la definición del resultado, qué dirección indica beneficio, el método de medición y el periodo de seguimiento.

Considera los daños junto con los beneficios: pregunta cómo se definieron y recogieron los acontecimientos adversos, cuántas personas aportaron datos, si se informó de su gravedad y de las interrupciones del tratamiento, y si el seguimiento fue suficiente para detectar efectos tardíos. La aleatorización ayuda a comparar los grupos, pero un ensayo pequeño puede no detectar daños graves poco frecuentes.628

Sigue a los participantes y los grupos asignados

Un diagrama de flujo debería mostrar cuántas personas fueron evaluadas, asignadas al azar, tratadas, seguidas e incluidas en el análisis de cada resultado. El principio de intención de tratar mantiene a los participantes en los grupos a los que fueron asignados, aunque no siguieran el tratamiento perfectamente; esto ayuda a preservar la comparación aleatorizada original. Por sí solo, no especifica cómo se manejan todos los resultados ausentes o acontecimientos posteriores.

Pregunta qué ocurre en el análisis si alguien deja el tratamiento o comienza medicación de rescate. Una pregunta basada en la estrategia de tratamiento puede usar los resultados independientemente de esos acontecimientos; una pregunta hipotética plantea cuáles podrían haber sido los resultados en un escenario definido en el que el acontecimiento no hubiera ocurrido. Son efectos distintos y suelen requerir supuestos diferentes. Los análisis por protocolo o según el tratamiento recibido pueden responder a otras preguntas, pero excluir participantes después de la aleatorización puede reintroducir diferencias entre grupos. Busca la pregunta establecida de antemano, los supuestos sobre los datos ausentes y los análisis de sensibilidad, en vez de considerar la etiqueta «intención de tratar» una descripción completa.5101112

La posibilidad de generalizar también importa

La aleatorización permite apoyar una comparación causal dentro de la población incluida en el ensayo. No garantiza que la estimación sea aplicable a personas excluidas por edad, otras enfermedades, medicación concomitante, gravedad de la enfermedad, idioma, ubicación o acceso al seguimiento. Compara los criterios de inclusión, el riesgo inicial, la intensidad del tratamiento, la adherencia, el seguimiento y la atención de base con el entorno donde podría utilizarse el resultado. Un ensayo muy controlado puede responder a una pregunta más limitada que la atención habitual. Los ensayos pragmáticos pueden reflejar mejor la práctica cotidiana, aunque permitan más variación en el tratamiento y su medición. Ninguna etiqueta sustituye la revisión del protocolo, la población y los resultados reales.17

Lista de preguntas para comparar

¿Qué decisión o pregunta pretendía responder el estudio? ¿Cuál era exactamente el comparador: la atención habitual actual, un placebo u otro tratamiento activo? ¿Cómo se asignaron los participantes y se protegieron la asignación y la evaluación de resultados frente al conocimiento previo? ¿Qué beneficios y daños importantes para los pacientes se midieron, durante cuánto tiempo y con qué incertidumbre? ¿Cuántas personas se perdieron durante el seguimiento o fueron excluidas, cómo se manejaron los resultados ausentes y se parece la población a las personas que interesan? Si el informe no responde a estas preguntas, una diferencia puede ser real, pero su magnitud, duración, seguridad y relevancia pueden seguir siendo inciertas.711